Современные топические средства для лечения острых респираторно-вирусных и воспалительных заболеваний верхних дыхательных путей

Антацидные препараты не влияют на биодоступность азитромицина, но уменьшают максимальную концентрацию в крови на 30%, поэтому препарат следует принимать, по крайней мере, за один час до или через два часа после приема этих препаратов и еды.

Одновременное применение в течение 5 дней у здоровых добровольцев азитромицина с цетиризином (20 мг) не привело к фармакокинетическому взаимодействию и существенному изменению интервала QT.

Диданозин (дидезоксиинозин)

Одновременное применение азитромицина (1200 мг/сут) и диданозина (400 мг/сут) у 6 ВИЧ-инфицированных пациентов не выявило изменений фармакокинетических показаний диданозина по сравнению с группой плацебо.

Дигоксин(субстраты Р-гликопротеина) Одновременное применение макролидных антибиотиков, в том числе азитромицина, с субстратами Р-гликопротеина, такими как дигоксин, приводит к повышению концентрации субстрата Р-гликопротеина в сыворотке крови. Таким образом, при одновременном применении азитромицина и дигоксина необходимо учитывать возможность повышения концентрации дигоксина в сыворотке крови.

Одновременное применение азитромицина (одноразовый прием 1000 мг и многократный прием 1200 мг или 600 мг) оказывает незначительное влияние на фармакокинетику, в том числе выведение почками зидовудина или его глюкуронидного метаболита. Однако применение азитромицина вызывало увеличение концентрации фосфорилированного зидовудина, клинически активного метаболита в мононуклеарах периферической крови. Клиническое значение этого факта неясно.

Азитромицин слабо взаимодействует с изоферментами системы цитохрома Р450. Не выявлено, что азитромицин участвует в фармакокинетических взаимодействиях аналогичных эритромицину и другим макролидам. Азитромицин не является ингибитором и индуктором изоферментов цитохрома Р450.

Алколоиды спорыньи

Учитывая теоретическую возможность возникновения эрготизма, одновременное применение азитромицина с производными алколоидов спорыньи не рекомендуется.

Были проведены фармакокинетические исследования одновременного применения азитромицина и препаратов, метаболизм которых происходит с участием изоферментов системы цитохрома Р450.

Аторвастатин

Одновременное применение аторвастатина (10 мг ежедневно) и азитромицина (500 мг ежедневно) не вызывало изменения концентраций аторвастатина в плазме крови (на основе анализа ингибирования ГМК-КоА- редуктазы). Однако, в пострегистрационном периоде были получены отдельные сообщения о случаях рабдомиолиза у пациентов, получающих одновременно азитромицин и статины.

Карбамазепин

В фармакокинетических исследованиях с участием здоровых добровольцев не выявлено существенного влияния на концентрацию карбамазепина и его активного метаболита в плазме крови у пациентов, получавших одновременно азитромицин.

В фармакокинетических исследованиях влияния разовой дозы циметидина на фармакокинетику азитромицина не выявлено изменений фармакокинетики азитромицина, при условии применения циметидина за 2 часа до азитромицина.

Антикоагулянты непрямого действия (производные кумарина)

В фармакокинетических исследованиях азитромицин не влиял на антикоагулянтный эффект однократной дозы 15 мг варфарина, принимаемого здоровыми добровольцами. Сообщалось о потенцировании антикоагулянтного эффекта после одновременного применения азитромицина и антикоагулянтов непрямого действия (производные кумарина). Несмотря на то, что причинная связь не установлена, следует учитывать необходимость проведения частого мониторинга протромбинового времени при применении азитромицина у пациентов, которые получают пероральные антикоагулянты непрямого действия (производные кумарина).

Циклоспорин

В фармакокинетическом исследовании с участием здоровых добровольцев, которые в течение 3 дней принимали внутрь азитромицин (500 мг/сут однократно), а затем циклоспорин (10 мг/кг/сут однократно), было выявлено достоверное повышение максимальной концентрации в плазме крови (Cmax) и площади под кривой «концентрация-время» (AUC0-5) циклоспорина. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении этих препаратов. В случае необходимости одновременного применения этих препаратов, необходимо проводить мониторинг концентрации циклоспорина в плазме крови и соответственно корректировать дозу.

Одновременное применение азитромицина (600 мг/сут однократно) и эфавиренза (400 мг/сут) ежедневно в течение 7 дней не вызывало какого-либо клинически значимого фармакокинетического взаимодействия.

Одновременное применение азитромицина (1200 мг однократно) не меняло фармакокинетику флуконазола (800 мг однократно). Общая экспозиция и период полувыведения азитромицина не изменялись при одновременном применении флуконазола, однако при этом наблюдали снижение Cmax азитромицина (на 18%), что не имело клинического значения.

Одновременное применение азитромицина (1200 мг однократно) не вызывало статистически достоверного влияния на фармакокинетику индинавира (по 800 мг три раза в сутки в течение 5 дней).

Метилпреднизолон

Азитромицин не оказывает существенного влияния на фармакокинетику метилпреднизолона.

Одновременное применение азитромицина (1200 мг) и нелфинавира (по 750 мг 3 раза в день) вызывает повышение равновесных концентраций азитромицина в сыворотке крови. Клинически значимых побочных эффектов не наблюдалось и коррекции дозы азитромицина при его одновременном применении с нелфинавиром не требуется.

Одновременное применение азитромицина и рифабутина не влияет на концентрацию каждого из препаратов в сыворотке крови. При одновременном применении азитромицина и рифабутина иногда наблюдалась нейтропения. Несмотря на то, что нейтропения ассоциировалась с применением рифабутина, причинно-следственная связь между применением комбинации азитромицина и рифабутина и нейтропенией не установлена.Силденафил При применении у здоровых добровольцев не получено доказательств влияния азитромицина (500 мг/сут ежедневно в течение 3 дней) на AUC и Cmax силденафила или его основного циркулирующего метаболита.

В фармакокинетических исследованиях не было получено доказательств взаимодействия между азитромицином и терфенадином. Сообщалось о единичных случаях, когда возможность такого взаимодействия нельзя было исключить полностью, однако не было ни одного конкретного доказательства, что такое взаимодействие имело место.

Было установлено, что одновременное применение терфенадина и макролидов может вызвать аритмию и удлинение интервала QT.

Не выявлено взаимодействие между азитромицином и теофиллином.

Триазолам/ мидазолам

Значительных изменений фармакокинетических показателей при одновременном применении азитромицина с триазоламом или мидазоламом в терапевтических дозах не выявлено.

Триметоприм/ сульфаметоксазол

Одновременное применение триметоприма/ сульфаметоксазола с азитромицином не выявило существенного влияния на Cmax, общую экспозицию или экскрецию почками триметоприма или сульфаметоксазола. Концентрации азитромицина в сыворотке крови соответствовали выявляемым в других исследованиях.

Публикации

Инфекции верхних дыхательных путей (ИВДП) занимают первое место в структуре заболеваемости и составляют 70%. По данным ВОЗ, ежегодно ОРВИ болеет каждый третий житель планеты. В ряду осложнений острых респираторных заболеваний ведущее место занимают синуситы, за ними идут отиты и тонзиллофарингиты.

По данным Национального центра по статистике болезней США, в 1994 синуситы в этой стране стали самым распространеннм хроническим заболеванием. Почти каждый восьмой человек в США болен или когда-либо болел синуситом [2]. В России ежегодно острый синусит регистрируется у 10 миллионов человек. Острый средний отит наиболее частая бактериальная инфекция у детей младшего возраста. Хотя бы один эпизод острого среднего отита имели 90% детей до 6 лет. На долю ИВДП приходится 75-80% назначений антибиотиков [3]. Эффективность лечения во многом зависит от правильного выбора антибиотикотерапии. Выбор препарата при острых процессах в большинстве случаев проводится эмпирически на основе данных о преобладающих возбудителях, их резистентности в регионе и с учетом тяжести состояния больного. Исследования последних лет показывают, что наиболее частыми возбудителями острых ИВДП являются Streptococcus pneumoniae (25-30%) , Haemophilus influenzae (15-20%), Moraxella catarrhalis(15-20%) [1].

В основу выбора антибиотика должен быть положен принцип избирательной токсичности, т.е. препарат должен быть максимально токсичен для микроорганизмов и безопасен для организма человека. На сегодняшний день не существует препаратов с абсолютной избирательной токсичностью и все же, среди множества антибактериальных препаратов со сходным действием на микроорганизмы, нужно выбирать средства с наименьшим токсическим действием на организм человека.

Основные принципы выбора антибиотика для лечения острых ИВДП следующие:

• активность против S. pneumoniae и H. influenzae; • способность преодолевать резистентность возбудителей к антибиотику; • хорошее проникновение в слизистую оболочку с достижением концентрации выше минимальной подавляющей концентрации (МПК) для данного возбудителя; • сохранение концентрации в сыворотке крови выше МПК в течение 40–50% времени между приемами препарата.

Учитывая все изложенное выше, препаратами выбора для лечения острых ИВДП должны быть беталактамные антибиотики и среди них основным препаратом должен являться амоксициллин. Из всех доступных пероральных пенициллинов и цефалоспоринов, включая цефалоспорины II–III поколений, амоксициллин является наиболее активным против пенициллинорезистентных пневмококков. Он достигает высоких концентраций в сыворотке крови, превышающие МПК основных возбудителей, редко вызывает нежелательные реакции (в основном со стороны желудочно-кишечного тракта), удобен в применении (принимается внутрь 3 раза в сутки независимо от приема пищи).

К недостаткам амоксициллина можно отнести его способность разрушаться b-лактамазами, которые могут продуцировать гемофильная палочка и моракселла. Поэтому его альтернативой, особенно при неэффективности терапии или рецидивирующих процессах, является амоксициллин/клавуланат (амоксиклав, аугментин) – комбинированный препарат, состоящий из амоксициллина и ингибитора b-лактамаз клавулановой кислоты.

Достаточно высокой эффективностью при лечении острых ИВДП обладают цефалоспорины II (цефуроксима аксетил) и III (цефотаксим, цефтриаксон), цефоперазон и др.) поколений.

Макролиды в настоящее время рассматриваются как антибиотики второго ряда, и в основном их используют при аллергии к b-лактамам. Следует заметить, что интерес к этим антибиотикам возрастает, т.к. обычные возбудители ИВДП, в частности, пневмококки, стали проявлять неуклонно нарастающую устойчивость к антибиотикам пенициллинового и цефалоспоринового ряда. В ряде стран Европы (Франция, Италия, Испания) резистентность пневмококка к пенициллину достигает 40% и более [5]. В то же время столь значительной устойчивости к макролидам не отмечено. В силу этого при длительном и частом применении беталактамных антибиотиков целесообразно перейти к назначению макролидов. К примеру, важнейшей проблемой является рациональная терапия патологии лимфоглоточного кольца, которой страдают до 80% детей из группы часто болеющих. В настоящее время случаи, когда лечение данной патологии стандартными курсами оказывается не эффективным (включая и антибактериальную терапию), составляют до 30%, а персистирование бета-гемолитического стрептококка А в лакунах миндалин после повторных курсов обычными природными пенициллинами может наблюдаться у 60% пациентов. Предположительно это связано с тем, что в носоглотке, гортаноглотке, в глубине лакун миндалил (особенно у больных с хроническим тонзиллитом) часто присутствует H. influenzae, Staph. aureus, M. сatarrhalis, продуцирующие в 44 – 100% случаев бета-лактамазы. Это делает терапию природными пенициллинами менее действенной и побуждает искать более эффективные классы современных препаратов, в частности макролиды.

Из макролидов при острых ИВДП оправдано применение азитромицина и кларитромицина, хотя эрадикация пневмококка и гемофильной палочки при их использовании ниже, чем при приеме амоксициллина. Эритромицин не может быть рекомендован для терапии острых ИВДП, так как не обладает активностью против гемофильной палочки, и, кроме того, вызывает большое количество нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта.

В последнее время на рынке стали появляться фторхинолоны с расширенным спектром активности, эффективные против S. pneumoniae и H. influenzae. В частности, к таким препаратам относится левофлоксацин. Однако, следует отметить более высокую токсичность для организма человека у фторхинолонов по сравнению с беталактамными антибиотиками и макролидами, что не допускает их применения у детей.

При хронических ИВДП спектр возбудителей становится несколько иным, помимо возбудителей, играющих основную роль в развитии острого процесса, появляются анаэробы и атипичные микроорганизмы. По данным различных авторов, выявляемость атипичной микрофлоры методом ПЦР-анализа при хронических синуситах колеблется от 9,5% (Chlamidia trahomatis) до 76,2% (Chlamidia trahomatis + Chlamidia pneumoniae) и 47,6% (Mycoplasma hominis + Mycoplasma pneumoniae). Особенно часто атипичная флора выявляется при риносинуситах, ассоциированных с заболеваниями нижних дыхательных путей По нашим данным атипичные микроорганизмы встречатся у 50% больных хроническими синуситами, ассоциированными с заболеваниями нижних дыхательных путей, а такая ассоциация наблюдается в 56% случаев хронических синуситов[4 ].

Широкий спектр действия макролидных антибиотиков, их активность в отношении атипичных микроорганизмов позволяют выделить их в препараты первого ряда для лечения хронических ИВДП. Макролидам присуща уникальная способность накапливаться не просто в тканях, а внутри клеток в концентрациях, в несколько раз превышающих их содержание в крови. Именно эта способность делает антибиотики активными по отношению к таким актуальным в насточщее время инфекциям, как хламидиоз, микоплазмоз, листериоз, бореллиоз и др. Наряду с этим исследования последних лет показали, что макролидные антибиотики повышают чувствительность бактерий к фагоцитозу, в том числе и тех бактерий, на которые макролиды не оказывают прямое антимикробное воздействие (например, синегнойная палочка). Это снижает агрессивность микробов и способствует освобождению от инфекции. Исследования последних лет позволии выявить у макролидов, необычный для большинства антибиотиков, неспецифический пртивовоспалительный эффект, который связан с антиоксидантной активностью. Отмечено, что макролиды обладают мукорегуляторным действием. Под влиянием макролидов наблюдается подавление секреции слизи в бронхах. Это мукорегуляторное действие препаратов, увеличивает клиническую эффективность антибиотиков при респираторных заболеваниях с гиперсекрецией слизи.

На кафедре оториноларингологии БелМАПО, в Республиканской клинической больнице патологии слуха, голоса и речи макролиды с успехом применяют для лечения острых отитов и синуситов. При хронических синуситах макролиды (в основном азитромицин и кларитромицин) являются основным антибактериальным средством и внесены в протоколы лечения. Нами проведено обследование и лечение 46 больных с хроническим синуситом в возрасте от 3 до 55 лет с давностью заболевания от 1,5 до 10 лет. Всем этим больным проводилось исследование на наличие атипичной флоры методом ПЦР анализа. ДНК-позитивными в отношении Clamydia trachomatic оказались 26,1% анализов, Mycoplasma pneumoniae — 26,1% , Mycoplasma hominis — 32,6%.

Проведено комплексное лечение, включающее хирургическое вмешательство, направленное на восстановление функции естественного соустья и медикаментозную терапию, включающую макролидные антибиотики. Чаще всего назначались Азикар (азитромицин) по 500 мг один раз в день в течение 5 дней или Кларикар (кларитромицин) по 500 мг два раза в день 7 дней. Пациенты предпочитали приобретать препараты фирмы Pharmacare (Азикар и Кларикар) в связи с их более доступной, по сравнению с аналогами, ценой. У всех больных получен хороший результат: прекратились выделения из носа, восстановилось носовое дыхание. При сроке наблюдения 1-3 года рецидива заболевания нет. 21 пациенту произведен контрольный ПЦР анализ через месяц после лечения, показавший отсутствие атипичных микроорганизмов.

Наши наблюдения доказывают эффективность препаратов Азикар и Кларикар для лечения хронических синуситов и других ИВДП.

Накопленные в течение последних лет данные о противовоспалительном и иммунорегулирующем действии макролидных антибиотиков открывают совершенно новые перспективы их использования наряду с уже традиционным применением для лечения острых бактериальных инфекций респираторного тракта.